Nghiên cứu bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với các dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và chất điện giải

B ộ YTÉ
TRƯỜNG ĐẠI
DƯỢC
HÀ NỘI
• HỌC
•
•
•
BOC8 ứ 3 ỈO SOC5Ỉ

Đ ỏ THỊ THU HẰNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NHỦ TƯƠNG
TIÊM TRUYỀN LIPID PHỐI HỢP VỚI CÁC
DUNG DỊCH TIÊM TRUYỀN GLUCOSE,
ACID AMIN VÀ CHẤT ĐIỆN GIẢI
KHÓA LUẬN
TÓT NGHIỆP
•
•

Người hướng dẫn
Nơi thực hiện

Dược
sĩ
•

: PGS. TS. PHẠM NGỌC BÙNG
: Bộ môn Vật lý - Hóa lý

HÀ N Ộ I-2 0 1 0
&

m

LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn :
PGS.TS.Phạm Ngọc Bùng, Người Thầy đã tận tình hướng dẫn,
giảng dạy cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt thời gian nghiên
cứu, thực nghiệm và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Th.s. Vũ Ngọc Uyên, người đã giúp
đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô, Kỹ thuật viên Bộ môn
Vật lý - Hóa lý, cùng toàn thể các thầy cô Trưòíng Đại học Dược Hà Nội,
Viện Kiểm Ngiệm và Khoa Hóa dầu Trường Đại học Bách Khoa Hà
Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập nghiên cứu
và hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược
Hà Nội, các Bộ môn, Phòng ban trong trường về những giúp đỡ dành
cho tôi.
Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đã
động viên và tạo điều kiện cho tôi học tập, nghiên cứu để hoàn thành
khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2010
Sinh viên
Đỗ Thị Thu Hằng

MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
ĐẶT VẤN Đ Ề.............................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TÔNG QUAN....................................................................... 2
1.1. Đại cương về dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần.......2
1.1.1. Thành phần của dịch truyền hỗn hỢp nuôi dLPỠng toàn
phần........................................................................................................2
1.1.1.1. Dung dịch tiêm truyền glucose.......................................... 2
1.1.1.2. Dung dịch tiêm truyền acid am in.....................................2
1.1.1.3. Dung dịch tiêm truyền các chất điện giải........................ 3
1.1.1.4. Nhũ tương tiêm truyền lipid.............................................. 3
1.1.1.5. Một số chế phẩm nhũ tương truyền lipid cung cấp
năng lượng trên thế giới và thị trường Việt N am ...................... 6
1.2. Phương pháp bào chế nhũ tương truyền lipid........................... 7
1.2.1. Chuẩn bị nguyên liệu và bao b ì.............................................. 7
1.2.2. Phương pháp bào chế...............................................................7
1.2.2.1. Phương pháp phân tán pha nội vào pha ngoại...............7
1.2.2.2. Phương pháp phân tán pha ngoại vào pha nội...............7
1.2.2.3. Phương pháp phân tán 2 pha dầu - nưó’c vào nhau ở
nhiệt độ thích hợp............................................................................ 8
1.2.2.4. Phương pháp thêm cả 2 pha dầu - nước vào chất nhũ
hóa.......................................................................................................8
1.2.2.5. Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan cả 2 pha
dầu- nước........................................................................................... 8
1.3. Độ ổn định vật lý-hóa lý và các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền
trạng thái tập hợp của nhũ tương.........................................................8
1.3.1. Độ ổn định vật lý - hóa lý của nhũ tương............................. 8

1.3.1.1. Kích thước tiểu phân trong nhũ tương.......................... 9
1.3.1.2. Tốc tách lớp của các tiểu phân trong nhữ tương..........9
1.3.1.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của nhũ tương
10
1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của
nhũ tương............................................................................................ 11
1.3.2.1. Tá dược ổn định nhũ tương............................................ 11
1.3.2.2. Nhiệt đ ộ ..............................................................................11
1.3.2.3. Độ nhớt của môi trường phân tán.................................12
1.3.2.4. pH........................................................................................ 12
1.4 Một số nghiên cứu về nhũ tương tiêm truyền phối hợp các chất
cung cấp năng lượng với các chất điện giải......................................13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚXJ..... 14
2.1. Nguyên liệu, thiết b ị...................................................................... 14
2.1.1. Nguyên vật liệu........................................................................ 14
2.1.2. Thiết bị......................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cửu..................................................................... 15
2.2.1. Khảo sát sơ bộ lựa chọn nguyên liệu và phương pháp bào
chế nhũ tương lipid........................................................................... 15
2.2.2. Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhữ
tương tiêm truyền lipid.................................................................... 15
2.2.3. Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid 15
2.2.4. Nghiên cửu đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương
lipid với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và các
chất điện giải....................................................................................... 15
2.3. Phương pháp nghiên cửu..............................................................16

2.3.1. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân bằng kính
hiển v ỉ...................................................................................................16
2.3.2. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân..................... 16
2.2.3. Phương pháp đo độ dẫn điện riêng......................................17
2.3.4. Phương pháp bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid..........17
2.3.5. Phương pháp bào chế dịch truyền phối hợp nhũ tương
lipid với dung dịch tiêm truyền glucose 10%; 30% với dung dịch
tiêm truyền acid amin và dung dịch tiêm truyền các chất điện
giải........................................................................................................19
2.3.6. Phương pháp định lượng acid am in....................................20
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM , KÉT QUẢ VÀ BÀN LUẬN..............21
3.1. Khảo sát sơ bộ lựa chọn nguyên liệu và phương pháp bào chế
nhũ tương lipid...................................................................................... 21
3.2. Nghiên cứu lựa chọn pH và phương pháp bào chế nhũ tương
27
3.3. Xây dựng qui trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid...... 31
3.4. Nghiên cứu đánh giá tương tác khi phối hơp nhũ tương lipid
với các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và chất điện giải
35
3.4.1. Sơ bộ đánh giá tương tác khi phối hợp nhũ tương lipid vói
các dung dịch tiêm truyền: glucose, acid amin và chất điện giải
bằng cảm quan và kính hiển vi......................................................... 36
3.4.2. Nghiên cứu đánh giá độ dẫn điện riêng, kíchthước

tiểu

phân của các mẫu nhũ tương phối hợp...........................................38
3.4.3. Nghiên cứu đánh giá tương tác hóa học trong mẫu nhũ
tương phối hợp...................................................................................39
3.5. Bàn luận.......................................................................................... 40

3.5.1. về quy trình bào chế nhũ tương tiềm truyền lipid.............40
3.5.2. về tương tác khi phối chế nhũ tương lipid với các dung
dịch tiêm truyền; glucose, acid amin và chất điện giải.................40
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT....................................................................... 42

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIÉT TẮT

BP

: Dược điển Anh
(British Pharmacopoeia)

CNH

: Chất nhũ hóa

CFƯ/g

: số vi khuẩn có trong Igam
(Colony forming unit per gam)

D/N

: Dầu trong nước

N/D

: Nước trong dầu

NSX

: Nhà sản xuất

KTTP

; Kích thước tiểu phân

K

: Độ dẫn điện riêng của dung dịch chất điện ly

LCT

: Triglycerid mạch dài
(Long chain triglyceride)

MCT

: Triglycerid mạch trung bình
(Medium chain triglyceride)

ST

: Triglycerid cấu trúc
(Structured triglyceride)

SCPM

; Hệ số giao thoa tán xạ ánh sáng
(Scattering coefficient per micron)

HPLC

: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid trên thế giới và
Việt N am ......................................................................................6
Bảng 3.1. Thành phần và phương pháp bào chế của các mẫu nhũ tương
lipid nghiên cứu......................................................................... 23
Bảng 3.2. Kết quả sơ bộ đánh giá cảm quan và kích thước tiểu phân của
các mẫu nhũ tương lipid nghiên cứu........................................24
Bảng 3.2.1. Các mẫu nhũ tương nghiên cứu ở 2 giá trị pH.....................28
Bảng 3.2.2. Đánh giá kết quả một số chỉ tiêu vật lý của các mẫu nhũ
tương ở những pH khác nhau................................................... 29
Bảng 3.3.2. So sánh KTTP và độ dẫn điện riêng của các mẫu nhũ tương
ở hai quy mô bào chế.................................................................34
Bảng 3.4.1. Nồng độ phối chế acid amin, glucose và các chất điện giải 35
Bảng 3.4.2. Công thức pha chế nhũ tương phối hợp trên các mẫu nhũ
tương nghiên cứu và mẫu thị trường........................................36
Bảng 3.4.3. Kết quả đánh giá sơ bộ cảm quan và KTTP của các mẫu NT
phối hợp......................................................................................37
Bảng 3.4.4.Đánh giá kết quả một số chỉ tiêu vật lý của các mẫu phối hợp
.................................................................................................... 38
Bảng 3.4.5. Nồng độ acid amin trong dịch truyền hỗn hợp tại thời điểm 0
h và 4h sau khi phối chế............................................................39

ĐẶT VẤN ĐÈ
Dịch truyền tĩnh mạch hỗn họp nuôi dưõng toàn phần đã được
nghiên cứu và sử dụng rộng rãi trên thế giới. Hiện nay tại bệnh viện một
số nước đã áp dụng kỹ thuật phối chế các dung dịch tiêm truyền với
thành phần đáp ứng theo nhu cầu thể trạng của từng bệnh nhân. Sử dụng
dịch truyền theo cách phối chế theo đơn như vậy đem lại hiệu quả điều
trị cao. Tuy nhiên sự phối chế các chế phẩm dịch truyền với nhau cần
đảm bảo không có tương kỵ, tương tác thuốc.
ở Việt Nam, việc sử dụng nhũ tương lipid tiêm truyền pha chế
phối hợp với dung dịch tiêm truyền glucose, acid amin và các chất điện
giải đã được áp dụng ở Viện Nhi. Tuy nhiên trong nước chưa sản xuất
được nhũ tương tiêm truyền lipid, phải nhập khẩu. Đồng thời chưa có
nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc phối hợp các thành phần đến
kích thước tiểu phân cũng như độ bền trạng thái tập họp của nhũ tương
lipid trong dịch truyền.
Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi thực hiện đề tài” Nghiên cứu
bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid phối hợp với dung dịch tiêm
truyền glucose, acid amin và chất điện giải ” với các mục tiêu;
1. Xây dựng được quy trình bào chế nhũ tương tiêm truyền lipid đạt
một số chỉ tiêu vật lý —hóa lý.
2. Đánh giá được tương tác và độ ổn định trạng thái tập hợp của nhũ
tương tiêm truyền lipid khi phối hợp với các dung dịch tiêm truyền
glucose, acid amin và chất điện giải.

CHƯƠNG 1. TỎNG QUAN
1.1. Đại cương về dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng toàn phần
Dịch truyền hỗn hợp nuôi dưõng toàn phần là dịch truyền cung
cấp dinh dưỡng cho bệnh nhân cần hỗ trợ dinh dưỡng, nhung việc hỗ trợ
dinh dưỡng qua đường tiêu hóa không đủ hoặc chống chỉ định. Đồng
thời, mỗi bệnh nhân có nhu cầu dinh dưỡng khác nhau do đó lượng dịch
truyền nuôi dưỡng toàn phần phải được tính toán riêng cho từng bệnh
nhân. Do đó cần phải pha chế phối hợp dịch truyền hỗn hợp nuôi dưỡng
toàn phần ngay tại khoa dược bệnh viện. Dịch truyền hỗn hợp nuôi
dưỡng toàn phần pha chế phối hợp từ các dung dịch tiêm truyền:
glucose, acid amin, chất điện giải và nhũ tương lipid.
1.1.1. Thành p h ầ n của dịch truyền hỗn hợp nu ô i dưỡng toàn p h ầ n
1.1.1.1. D u n g dịch tiêm truyền glucose

Thường dùng dạng monohydrat của glucose (dextrose), mỗi gam
glucose cung cấp 3,4kcal. Trong thực tế, thường dùng dung dịch glucose
tiêm truyền có nồng độ lớn hơn 5% phối hợp với nhũ tương lipid để
cung cấp năng lượng cho người bệnh [3'.
Khi tiêm truyền glucose cần chú ý nồng độ đường huyết, cân bằng
nước và điện giải của bệnh nhân.
1.1.1.2. Dung dịch tiêm truyền acid amin
Acid amin là thành phần cơ bản cấu tạo nên peptid và protein của
cơ thể. Có 20 loại acid amin chuẩn, mà sự kết hợp của chúng tạo ra các
protein thiết yếu cho việc cấu thành cơ thể người. Trong đó có 8 loại
acid

amin

thiết

yếu

(lysin,

leucin,

isoleucin,

methionin,

phenylalanin, threonin, tryptophan, valin) đáp ứng nhu cầu sinh lý mà
cơ thể không thể tự tổng hợp được hoặc tổng hợp được với lượng rất

nhỏ. Vì vậy, các chế phẩm cung cấp dinh dưỡng phải cung cấp được 8
acid amin thiết yếu và 10 acid amin không thiết yếu. Tỷ lệ các acid amin
thiết yếu so với tổng số các acid amin trong một dung dịch có thể thay
đổi từ 0,39-0,66 [5].
1.1.1.3. Dung dịch tiêm truyền các chất điện giải
Các chất điện giải có vai trò quan trọng trong hoạt động sinh lý
của cơ thể. Bất kỳ sự rối loạn điện giải nào cũng gây ra những phản ứng
bất lợi cho cơ thể.
ThưÒTig dùng dung dịch tiêm truyền NaCl 0,9%; CaCl2 10%; KCl

10%
1.1.1.4. Nhũ tương tiêm truyền lipid
Nhũ tương tiêm truyền lipid là nhũ tương D/ N, dùng theo đường
tĩnh mạch có kích thước giọt dầu thay đổi từ 200 - 500nm, trong đó có
không quá 0,4 % tổng số các giọt có kích thước lớn hơn 5 |im [11,28’.
Trong thực tế điều trị cung cấp dinh dưống cho bệnh nhân cần
thiết hỗ trợ dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa; nếu chỉ truyền glucose và
acid amin sẽ chỉ cung cấp protein mà không cung cấp đủ năng lượng cần
thiết cho bệnh nhân. Khả năng cung cấp năng lượng của lipid lón hơn
glucose và acid amin: 1 gam lipid cung cấp 9,3 Kcal; 1 gam glucose
cung cấp 3,4 Kcal; 1 gam protein cung cấp 4,1 Kcal [4], Việc sử dụng
quá mức glucose gây ra nhiều biến chứng nguy hiểm [3]. Do đó cần phải
bổ sung năng lượng bằng lipid. Nguồn năng lưọng lipid được sử dụng ở
đây là nhũ tương tiêm truyền lipid. Nhũ tương lipid này không những
cung cấp năng lượng cho cơ thể mà còn cung cấp các acid béo thiết yếu.
Pha dầu trong nhũ tương lipid:
Pha dầu trong các chế phẩm thương mại thường dùng là các acid
béo chưa bão hòa mạch dài(LCT) : dầu đậu nành tinh chế, dầu safflower,

dầu cá giàu acid co-3, dầu olive tinh chế... hoặc các acid béo chưa bão
hòa đơn mạch trung bình (MCT). Mỗi loại dầu có thành phần acid béo
thiết yếu khác nhau :
- Dầu đậu nành; acid linoleic

51%; acid oleic 24%;

acid y-

77%; acid oleic 13%;

acid J-

linolenic 9%; acid stearic 4% [14 .
- Dầu safflower; acid linoleic
linolenic 0%; acid stearic 3% [14].
- MCT được điều chế bằng cách thủy phân dầu dừa, rồi cất phân
đoạn lấy các acid béo có 6-12 c . Sau đó MCT được ester hóa với
glycerin. MCT chứa khoảng 60% acid caprylic và 40% acid capric [12,
18],
Pha dầu có thể là một dầu hoặc hỗn họp nhiều loại dầu. Hỗn hợp dầu
có thể là hỗn họp vật lý trộn giữa các loại dầu LCT và MCT hoặc hỗn họp
hóa học ester hóa các acid béo chưa no mạch dài và mạch trung bình vói
glycerin (ST). Xu hướng hiện nay là phối họp nhiều loại dầu để cung cấp
đầy đủ các loại acid béo đồng thời tận dụng được lợi thế trong quá trình
chuyển hóa trong cơ thể bệnh nhân [23,28]
Mỗi loại dầu phải đạt các tiêu chuẩn qui định trong mỗi chuyên
luận riêng trong dược diển châu Âu. Ngoài ra, do tính chất chế phẩm là
dịch tiêm truyền nên mỗi loại dầu phải đạt các tiêu chuẩn về nội độc tố
vi khuẩn: không quá 100CFU/g [12].
Pha nước trong nhũ tương lipid:
Do yêu cầu chế phẩm là dịch truyền nên nước cất sử dụng phải đạt
tiêu chuẩn nước cất pha tiêm.
Ngoài ra, còn có các thành phần điều chỉnh pH và áp suất thẩm
thấu của nhũ tương:

- Glycerin được sử dụng làm chất đẳng trương trong mọi công
thức nhũ dịch truyền tĩnh mạch[ 19].Glycerin phải đạt tiêu chuẩn qui định
trong dược điển châu Âu: kim loại nặng; không quá 5 phần triệu; Clorid
không quá 10 phần triệu... [12].
- Điều chỉnh pH bằng NaOH hoặc HCl tùy theo giá trị pH cần đạt
tới. pH của nhũ tương thường từ 7-8, phù hợp với pH sinh lý và duy trì
được độ ổn định vật lý của nhũ tương(bởi ở pH này, sự thủy phân các
este của MCT- LCT và phospholipid là thấp nhất) [14,17 .
Một thành phần khác cũng có vai trò ổn định nhũ tương là acid
oleic và muối natri oleat. Acid cholic, acid deoxycholic và muối của
chúng cũng có tác dụng ổn định nhũ tương [17].
Chất nhũ hóa trong nhũ tương lipid:
Là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng trong
việc hình thành và ổn định nhũ tương. Có 3 loại chất nhũ hóa (CNH):
CNH có nguồn gốc thiên nhiên; CNH có nguồn gốc tổng hợp hoặc bán
tổng họp; Các chất rắn ở dạng bột mịn [15,16,23,28].
Mặc dù số lượng CNH rất phong phú, tuy nhiên việc sử dụng
CNH trong chế phẩm tiêm truyền hết sức hạn chế bởi lý do độc tính. Hầu
hết các chất nhũ hóa tổng họp đều độc khi sử dụng trong thuốc tiêm
truyền bởi nó có khả năng làm tan huyết do thay đổi tính thấm của thành
mạch và màng tế bào máu. Một số CNH như; sorbitan este( Span), este
của sorbitan và polyethyenglycol (Tween) dùng trong thuốc tiêm thể tích
nhỏ, không dùng trong thuốc tiêm truyền thể tích lớn [17].
Trong thực tế thường sử dụng phospholipid lòng đỏ trứng ( egg
lecithin ) [12,16,23,28]. Nồng độ lecithin được sử dụng trong nhũ tương
lipid tiêm truyền có xu hướng giảm từ 1.2% xuống còn 0.6% để làm
giảm lượng cholesterol tự do trong máu.. Lecithin sử dụng trong bào chế

nhũ tương phải đạt các tiêu chuẩn; chỉ số lod: 60-73/ lOOg; Nội độc tố:
không quá 20EU/g; phospho(% trọng lượng/ trọng lượng): 3.5%4.1%....[29].
1.1.1.5. Một số chế phẩm nhũ tương truyền lipid cung cấp năng
lượng trên thế giới và thị trường Việt Nam
Bảng 1. l.Một số chế phẩm nhũ tương tiêm truyền lipid trên thế giới và
Việt Nam
NSX

Sản phâm
Liposyn

Abbott

CNH ( % )

Pha dâu ( % )
Dâu đậu nành/

Lecithin lòng đỏ trứng

Dầu safflower

(1,2)

1/1 ( 10 và 2 0 )
Intralipid

Fresenius Kabi Dâu đậu nành

Lecithin lòng đỏ trứng

( 10 và 2 0 )

(1,2)

Dâu đâu
•

Lecithin lòng đỏ trứng

MCT/LCT

nành/MCT,

( 0,75 và 1,2 )

( Việt Nam )

1/1 (10 và 20 )

Lipofundin

Lipovenos
( Việt N a m )

B. Braun

Fresenius
Kabi Austria
GmbH

Dầu đâu
• nành

Lecithin lòng đỏ trứng

(10 và 20 )

(0,6 và 1,2)

Nhà sản xuất Fresenius Kabi đưa ra chỉ tiêu về nhũ tương tiêm
truyền lipid SMOFlipid 10% như sau: nhũ tương trắng, đồng nhất, định
lượng thành phần các acid béo chưa no, glycerin, natri, phospho, dl-atocopherol, pH, giới hạn các acid béo tự do, độ vô khuẩn và nội độc tố ...
đặc biệt là chỉ tiêu 75% KTTP trung bình dưới 350nm, không có tiểu
phân lớn hơn 5|j,m và không được có hơn 2% lượng tiểu phân có kích
thước từ l,5|a.m- 5|im.

1.2. Phương pháp bào chế nhũ tương truyền lipid
1.2.1. Chuẩn bị nguyên liệu và bao bì
Bao bì thủy tinh, nút cao su, nút nhôm: theo quy định của dược
điển cho thuốc tiêm truyền
Nguyên liệu: dầu thực vật, glycerin, lecithin và nước cất đạt tiêu
chuẩn và vô khuẩn
1.2.2. Phương pháp bào chế
Có thể phân loại các phương pháp bào chế nhũ tưong nói chung ứieo
cách phối họp 2 pha dầu- nước như sau [26]:
1.2.2.1. Phương pháp phân tán pha nội vào pha ngoại
Nguyên tắc; Giai đoạn đầu tiến hành điều chế nhũ tương đặc, có
độ nhót cao, tạo điều kiện phát huy lực gây phân tán, các chất tan trong
pha nào hòa tan vào pha đó, pha ngoại dùng lượng nhỏ so với lượng có
trong thành phần. Dùng lực gây phân tán tới độ phân tán và đồng nhất tối
đa, sau đó mới pha loãng để có nhũ tương theo công thức
- Các chất điện ly gây kết vón tiểu phân, gây tách pha cần pha
loãng, phối hợp dần vào nhũ tương
- Các chất dễ bị nhiệt phân hủy, dễ bay hơi cần cho vào sau cùng
khi nhũ tương đã nguội bằng nhiệt độ phòng
1.2.2.2. Phương pháp phân tán pha ngoại vào pha nội
Nguyên tắc: Giai đoạn đầu pha nội chiếm tỉ lệ khối lượng cao. Khi
tiếp tục thêm nhiều pha ngoại có thể dẫn đến sự đảo pha (pha phân tán
trở thành môi trường phân tán). Chất nhũ hóa thân pha nào hơn, pha đó
sẽ trở thành pha ngoại
Trong nhiều trưcmg hợp, phương pháp này còn gọi là phương pháp
keo khô vì các chất nhũ hóa sử dụng là các chất keo thân nước, polymer
dùng ở trạng thái bột mịn, phân tán nhanh vào pha dầu, sau đó thêm pha

nước vừa đủ để hòa tan chất nhũ hóa, dùng lực gây phân tán tạo nhũ
tưong đặc. Cuối cùng mới pha loãng tạo nhũ tương theo công thức
1.2.2.3. Phương pháp phân tán 2 pha dầu - nước vào nhau ở nhiệt độ
thích hợp
Nguyên tắc tiến hành: Chuẩn bị 2 pha dầu - nước riêng, dược
chất, các chất phụ, chất nhũ hóa...có trong thành phần pha nào thì hòa
tan vào pha đó. Nâng nhiệt độ pha nước và pha dầu (thường pha nước
cần nhiệt độ cao hơn pha dầu 10°C( ở 70°c ± 10°C)). Phối hợp 2 pha
dùng lực gây phân tán tạo nhũ tươna đến khi hệ đồng nhất và kích thước
tiểu phân mịn nhỏ, khuấy kĩ đến khi hệ nguội tới nhiệt độ phòng
Phương pháp này thường được áp dụng trong sản xuất công nghiệp
1.2.2.4. Phương pháp thêm cả 2 pha dầu - nước vào chất nhũ hóa
Phương pháp này có ưu điểm trong giai đoạn đầu chất nhũ hóa có
nồng độ cao phát huy tối đa tác dụng, v ề nguyên tắc: các chất còn lại tan
trong pha nào thì hòa tan vào pha đó để chuẩn bị từng pha dầu hoặc nước
1.2.2.5. Phương pháp tách pha từ dung môi đồng tan cả 2 pha dầunước
Phương pháp này đi từ dung môi alcol thân nước để hòa tan pha
dầu có sự trợ tan của các chất HĐBM hoặc hỗn họp dung môi. Dung
dịch này phối họp với pha nước. Một trong hai pha sẽ tách ra thành các
tiểu phân phân tán tạo thành nhũ tương
1.3. Độ ổn định vật lý-hóa lý và các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền
trạng thái tập hợp của nhũ tương
1.3.1. Độ ổn định vật lý - hóa lý của nhũ tưong
Nhũ tương được đánh giá có độ ổn định vật lý khi các chỉ tiêu chất
lượng của thuốc như độ nhớt, phân bố kích thước tiểu phân, pH ... giữ
được trong giới hạn tiêu chuẩn đề ra trong thời gian bảo quản.

Các chỉ tiêu trên ảnh hưởng đến độ hòa tan, độ hấp thu thuốc, độ
đồng đều hàm lượng của thuốc, từ đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị
của thuốc. Đặc biệt với nhũ tương tiêm truyền còn ảnh hưởng đến độ an
toàn của thuốc [5,6,22,23].
1.3.1.1. Kích thước tiểu phân trong nhũ tương
Tiểu phân trong nhũ tương thuốc là các giọt dầu trong nước (nhũ
tưong D/N) hoặc các giọt nước trong dầu (nhũ tương N/D) [5,22’.
Phân bố kích thước tiểu phân trong nhũ tương là một yếu tố quan
trọng quyết định hình thức, cảm quan, tốc độ tách lóp... sau thời gian
bảo quản. Các tiểu phân trong nhũ tương có thể có các kiểu phân bố khác
nhau
Kích thước tiểu phân trong nhũ tương thuốc sau thời gian bảo quản có
thể tăng theo chiều hướng tự diễn biến làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc
trong hệ làm giảm năng lượng tự do của hệ. Khi kích thước hạt càng lớn thì
khả năng kết tụ càng tăng và do đó kích thước tiểu phân càng dễ tăng lên. Hệ
càng bền nếu kích thước hạt càng nhỏ trong điều kiện sức căng bề mặt phân
cách pha đã được giảm nhỏ tối đa [25].
1.3.1.2. Tôc tách lóp của các tiêu phân trong nhũ tương
Tốc độ tách lớp các tiểu phân (Vsi) phân tán là yếu tố ảnh hưỏng
đến độ bền vững của nhũ tương. Tốc độ này càng lớn nhũ tương càng
không bền, dẫn đến bị tách lớp [5].
Theo phương trinh Stock;

Vsi = - - - - - —

Trong đó : Vsi; vận tốc tách của các tiểu phân pha phân tán khỏi MTPT;
d], d i : tỷ trọng của pha phân tán và MTPT; r : bán kính tiểu phân pha
phân tán; r| : độ nhớt của MTPT; g : gia tốc trọng trường

10

Biện pháp tăng độ nhớt và làm nhỏ kích thước tiểu phân làm chậm
quá trình tách lớp của nhũ tương [22].
1.3.1.3. Điều kiện bền vững trạng thái tập hợp của nhũ tương
Độ ổn định vật lý của nhũ tương, xét về cấu trúc hóa lý của một hệ
phân tán được gọi là độ bền trạng thái tập hợp, là khả năng hệ giữ được
phân bố kích thước tiểu phân như trạng thái ban đầu, hạn chế được sự
tập hợp của các tiểu phân nhỏ thành các tiểu phân lớn [13,22].
Có thể áp dụng lý thuyết khoa học về hệ phân tán keo để chỉ ra
điều kiện bền vững của nhũ tương phụ thuộc vào 5 yếu tố như sau: Lực
hút Van der Waals; lực đẩy tĩnh điện, lực solvate hóa, Sự giảm của lóp
điện kép, Cầu nối polymer.
Theo thuyết về độ bền của hệ keo của các nhà khoa học Deryagin,
Landau, Verway và Ovebeek (thuyết DLVO) thì lực tương tác giữa hai
tiểu phân

(Ft)

bằng tổng hợp của lực đẩy (F r) và lực hút (Fa):

Ft = F r+ Fa
Be mặt tiểu phân trong nhũ tương tích điện tạo ra lớp điện kép trên
bề mặt tiểu phân bao gồm lớp hấp phụ và lớp khuếch tán. Khi tiểu phân
di chuyển luôn kéo theo lóp hấp phụ, lớp hấp phụ được di chuyển trượt
trên bề mặt phân cách của lóp này với lớp khuếch tán.
Điện thế trên bề mặt trượt được gọi là thế điện động Zeta, nó
quyết định tốc độ di chuyển của tiểu phân trong điện trường. Khi điện
thế Zeta của tiểu phân có giá trị tuyệt đối nhỏ hơn 25mV thường dễ dẫn
đến keo tụ. Nhưng kích thước các hạt phân tán trong hệ không đều nhau
nên sự hấp phụ các ion từ môi trường phân tán lên bề mặt mỗi tiểu phân
cũng khác nhau, từ đó điện thế Zeta ở mỗi tiểu phân cũng khác nhau
[16,22].

11

Điện thế Zeta càng lớn lực đẩy tĩnh điện giữa các tiểu phân càng
mạnh, không có điều kiện kết dính với nhau gây ra hiện tượng kết tụ
đông vón, tăng kích thước tiểu phân. Nhũ tương tương đối bền vững khi
giá trị tuyệt đối của thế Zeta đo được lÓTi hơn 30mV (điều kiện đủ để
thiết lập “hàng rào năng lượng” ngăn cản các tiểu phân tiến gần nhau gây
kết tụ, có hiệu lực giúp hệ phân tán ổn định) [8,22,30].
1.3.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến độ bền trạng thái tập hợp của nhũ
tương
1.3.2.1. Tá dược ổn định nhũ tương
Các chất diện hoạt sử dụng trong nhũ tương tạo điều kiện giảm
nhỏ KTTP và kích thước hạt phân bố trong khoảng hẹp dần. Khi hấp phụ
lên bề mặt tiểu phân chất diện hoạt tạo ra lớp áo bảo vệ. Chất diện hoạt
ion hóa còn có thể làm tích điện làm tăng lực đẩy tĩnh điện (tăng thế
Zeta), làm tăng độ bền trạng thái tập hợp của nhũ tương. Việc sử dụng
chất diện hoạt thích họp cón có tác dụng chống lại sự bám dính của các
tiểu phân vào bề mặt bao bì, một trong những nguyên nhân gây kết vón
trong quá trình bảo quản. Tuy nhiên đối với nhũ tương tiêm truyền, do
đưa lượng lớn dịch vào cơ thể nên việc sử dụng các chất diện hoạt cần
được xem xét kỹ lưõng để đảm bảo yêu cầu điều trị và an toàn [13,22 ]
Các chất điện ly thêm vào nhũ tương có thể làm tăng hay giảm thế
điện động Zeta của tiểu phân trong nhũ tương, từ đó làm tăng hay giảm
độ bền trạng thái tập hợp của hệ.
1.3.2.2. Nhiệt độ
Nhiệt độ tăng ảnh hưởng đến sự tích điện bề mặt tiểu phân do tăng
quá trình phản hấp phụ các ion tạo điện thế bề mặt, làm giảm độ nhớt
môi trường, dẫn đến giảm độ bền nhũ tương.

12

Nhiệt độ cao khi tiệt khuẩn cũng như trong quá trình bảo quản làm
tăng động năng của các tiểu phân dễ gây ra sự tập hợp kết vón các tiểu
phân.
1.3.2.3. Độ nhớt của môi trường phân tán
Khi độ nhớt của môi trường phân tán càng cao, sự chuyển động
của các tiểu phân càng giảm nên xác suất chúng va chạm, tiếp xúc với
nhau để kết hợp thành hạt lớn dần, rồi tách hẳn thành lớp riêng cũng
giảm đi, độ bền của nhũ tương tăng lên. Độ nhớt của nhũ tương luôn lófn
hơn môi trưòmg phân tán [8].
Theo Smolukhosly độ nhớt của nhũ tương có tiểu phân mang điện
cao hơn độ nhớt của nhũ tương có tiểu phân không mang điện. Sự tăng
độ nhớt này là kết quả của sự tồn tại lớp điện kép trên bề mặt đã gây ra
hiệu ứng điện nhớt [15],
1.3.2.4. pH
Nhũ tương D/N tồn tại bền vững ở một khoảng pH thích họp. Khi
pH thay đổi làm thay đổi tỷ lệ nồng độ các ion trong dung dịch, dẫn đến
ảnh hưởng tới điện thế bề mặt, bề dày lớp khuếch tán và thế Zeta. Neu
chất kiềm thêm vào hệ, các tiểu phân có khuynh hướng thu được nhiều
điện tích âm. Ngược lại nếu acid được thêm vào hệ, các tiểu phân sẽ thu
được nhiều điện tích dương. Do đó cần duy trì pH của nhũ tương ở giá
trị xác định nào đó bằng cách dùng hệ đệm thích hợp. ở mỗi mẫu đều có
một điểm mà đường cong thế Zeta đi qua giá trị 0, điểm này được gọi là
điểm đẳng điện, là điểm mà hệ ở trạng thái kém ổn định nhất. Với nhũ
tương tiêm truyền, ngoài vai trò ổn định nhũ tương, cần điều chỉnh pH về
giá trị thích hợp với pH của máu, đảm bảo an toàn khi tiêm truyền.