Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,3,4 oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC



BÁO CÁO KHÓA LUẬN
TỐT NGHIỆP
ĐỀ TÀI
TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLE
LÀ DẪN XUẤT CỦA ACID SALICYLIC

SVTT: Trương Ngọc Anh Luân
MSSV: K38.106.070
GVHD: PGS.TS Nguyễn Tiến Công

TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2016

LỜI CẢM ƠN
“Không thầy đố mày làm nên”
Đây là điều mà em luôn nghĩ đến sau khi khóa luận này được hoàn thành! Giá trị
của đề tài là một phần công lao và sự giúp đỡ tận tình mà thầy cô đã hết lòng truyền dạy
cho em trong suốt 4 năm qua. Nhân dịp này em xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất
đến:
Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP. HCM.
Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ.
Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP. HCM.
Đặc biệt thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luận
này. Trong thời gian tiến hành nghiên cứu nếu không có sự chỉ bảo tận tình của thầy từ
việc tìm tư liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung, động viên khích lệ tinh thần cho chúng
em thì đề tài đã không được hoàn thành như ngày hôm nay. Nhân dịp này em xin trân
trọng gửi đến thầy lời cảm ơn sâu sắc nhất.
Xin cảm ơn các anh/chị/bạn/em phòng Tổng hợp hữu cơ đã quan tâm, động viên
và giúp đỡ cho khóa luận được thành công.
Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những
thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ quí Thầy,
Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.
Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời
cảm ơn chân thành nhất!
Trân trọng!

MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................................. 3
1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất ................................................................. 3
1.1.1. Cấu tạo ............................................................................................................... 3
1.1.2. Điều chế ............................................................................................................. 3
1.1.3. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng ............................. 4
1.2. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole. ..................................................................................................................... 11
1.2.1. Đặc điểm cấu trúc ............................................................................................ 11
1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl1,3,4-oxadiazole-2-thiol. ........................................................................................... 12
1.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole. ......................................... 15
1.2.4. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazole-2-thiol ............................................. 17
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ...................................................................................... 21
2.1. Sơ đồ tổng hợp ....................................................................................................... 21
2.2. Thực nghiệm .......................................................................................................... 21
2.2.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) ........................................................................ 21
2.2.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) ............................................ 22
2.2.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ............................................. 23
2.2.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ............... 24
2.2.5. Tổng hợp của một số amine chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole (6a-b) ................ 25
2.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý ........................................................ 26
2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................................... 26

2.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................................ 26
2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR và 2D NMR) ................... 26
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.................................................................. 27
3.1. Tổng hợp methyl salicylate (2) .............................................................................. 27
3.2. Tổng hợp methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate (3) .................................................. 28
3.2.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 28
3.2.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 29
3.3. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzohydrazide (4) ................................................... 31
3.3.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 31
3.3.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 32
3.4. Tổng hợp 5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol (5) ..................... 33
3.4.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 33
3.4.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 34
3.5. Tổng hợp các hợp chất N-aryl-5-(2-hydroxy-5-iodophenyl)-1,3,4-oxadiazol-2amine (6a-b) ................................................................................................................. 38
3.5.1. Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 38
3.5.2. Phân tích cấu trúc ............................................................................................ 40
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................... 49
4.1. Kết luận .................................................................................................................. 49
4.2. Đề xuất ................................................................................................................... 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 50
PHỤ LỤC ......................................................................................................................... 56

LỜI MỞ ĐẦU
I.

Lí do chọn đề tài .

Ngày nay, hóa học nói chung và hóa học hữu cơ nói riêng đóng một vai trò vô cùng
quan trọng trong đời sống và sản xuất. Các kết quả nghiên cứu của hóa học hữu cơ được
ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực nghiên cứu khác như hóa sinh, hóa dược, mỹ
phẩm, phân bón… Trong đó tổng hợp hữu cơ chiếm một vị trí rất quan trọng trong ngành
hóa học hữu cơ. Từ các chất tổng hợp được, con người đã ứng dụng làm thuốc chữa bệnh,
phân bón cho cây trồng, thuốc diệt trừ sâu bệnh cho vật nuôi và cây trồng…
Acid salicylic và một số dẫn xuất của nó đã từ lâu được biết tới như là những hợp chất
có khả năng giảm đau, hạ sốt, …: Aspirin có tác dụng hạ sốt, Ethenzamide có tác dụng
giảm đau, chống viêm. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dẫn xuất của acid salicylic có
khả năng kháng vi sinh vật khá tốt [1-2]. Đặc biệt các dẫn chất của iodosalicylanilide có
tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng như Streptococus, S.aureus,... (tác dụng
yếu hơn đối với E.Coli và Pseudomonas aeruginosae) [3].
Bên cạnh đó trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh
mẽ. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt
mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Trong đó hóa học các
hợp chất aryl-1,3,4-oxadiazole là lĩnh vực rất phát triển của hóa học hữu cơ, nhờ có phổ
hoạt tính sinh học rất rộng, các dẫn xuất aryl-1,3,4-oxadiazol có thể được dùng trong y
học để diệt khuẩn, chống nấm mốc, làm thuốc giảm đau, kháng viêm và gần đây đang
được nghiên cứu để thay thế các thuốc có gốc nucleozide ức chế sự phát triển của khối u
và virus HIV giai đoạn I [4-6]. Một vài công trình gần đây đã đề cập đến việc tổng hợp
các dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic [9-10]. Tuy nhiên, các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4oxadiazole là dẫn xuất của acid 5-iodosalicylic còn chưa thấy được đề cập đến.
Chính vì những tính năng hữu ích của axit salicylic và hợp chất aryl-1,3,4oxadiazone mà chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài : ‘’Tổng hợp một số hợp chất chứa
dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của acid salicylic’’

1

II.

Mục tiêu nghiên cứu

-

Tổng quan tài liệu về dẫn xuất của acid salicylic và các hợp chất chứa dị vòng
1,3,4-oxadiazole.

-

Nghiên cứu quy trình chuyển hóa acid salicylic và tổng hợp các amine có chứa
dị vòng 1,3,4-oxadiazole.

-

Thực nghiệm tổng hợp một số hợp chất

-

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được qua các phương pháp vật lí
hiện đại như phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, 2D NMR.

III.

Phương pháp nghiên cứu

-

Tổng hợp các tài liệu trong và ngoài nước có liên quan.

-

Tổng hợp bằng phương pháp đã biết có cải tiến cho phù hợp với Phòng thí
nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa Học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí
Minh.

-

Tinh chế các chất bằng phương pháp: chưng cất, kết tinh…

-

Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, 1H-NMR,

13

C-NMR, 2D NMR để

nghiên cứu cấu trúc.

2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acid salicylic và dẫn xuất
1.1.1. Cấu tạo
Acid salicylic được chiết xuất từ cây liễu, là một chất được sử dụng rộng rãi trong
tổng hợp hữu cơ. Ngoài ra nó cũng được cô lập từ thân cây thảo mộc (cây trân châu mai
ulmaria) bởi các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [11].
Acid salicylic hay acid 2-hydroxybenzoic có công thức phân tử C 7 H 6 O 3 ứng với
công thức cấu tạo được biểu diễn như ở hình dưới đây:

Acid salicylic tồn tại ở dạng tinh thể hình kim, không màu, óng ánh, không mùi, vị
chua hơi ngọt, nóng chảy ở 159,0°C [12].
Acid salicylic khó tan trong nước (0,2 g/100 ml H 2 O ở 20°C), nhưng tan tốt trong
ethanol, methanol, ether và chloroform [13].
1.1.2. Điều chế
Natri salicylate được điều chế bằng cách xử lý natri phenolate với khí carbonic ở áp
suất cao (100 atm) và nhiệt độ cao (3900K) - phương pháp Kolbe-Schmitt. Sau đó thực
hiện quá trình acid hóa muối này với acid sulfuric sẽ thu được acid salicylic :
ONa

OH

OH
COONa

CO2

COOH
H2SO4

NaOH

Acid salicylic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phân Aspirin (acid
acetylsalicylic) hay methyl salicylate (dầu Wintergreen) với một acid mạnh: [14]
3

COOH

COOH
OCOCH3

H2O

H

OH

CH3COOH

COOH

OH
COOCH3

H

OH
CH3OH

H2O

1.1.3. Một số phản ứng chuyển hóa từ acid salicylic và ứng dụng
Do trong cấu tạo của acid salicylic chứa các nhóm OH, COOH và vòng thơm nên
acid salicylic có thể tham gia vào một số phản ứng hóa học tiêu biểu như sau:
a. Phản ứng của nhóm OH
Theo tài liệu [15], nhóm OH trong phân tử acid salicylic có những tính chất tương tự
như nhóm OH trong phenol và có thể tham gia phản ứng với diazometan, phản ứng với
RX, (RO) 2 SO 2 ,…trong môi trường kiềm (với R là gốc hydrocarbon) theo cơ chế S N 2:
COOH

COOH

ONa

OCH3
+

CH3I

+

NaI

(1)

COOH

COOH
ONa
+ (CH3O)2SO2

OCH3
+

CH3OSO2ONa

4

COOH

COOH
OH

OCH3

Eter
+

+

CH2N2

N2

Một trong những phản ứng quan trọng ở nhóm OH là phản ứng tạo ester. Đây là
phản ứng có khá nhiều ứng dụng trong thực tế như để tổng hợp Aspirin,... Nếu cho nhóm
OH trong phân tử acid salicylic tác dụng trực tiếp với acid carboxylic thì hiệu suất rất
thấp nên người ta thường dùng chloride acid hoặc anhydride acid trong môi trường kiềm
hoặc pyridine thay cho acid carboxylic (phương pháp Sotten-Baoman). Dưới đây là các
phản ứng tổng hợp Aspirin (2) theo phương pháp này:
COOH

COOH
OH
+

CH3COCl

OCOCH3

Pyridine

+

HCl

(2)
COOH

COOH
OH
+ (CH3CO)2O

OCOCH3

Pyridine

+

CH3COOH

(2)
b. Phản ứng của nhóm COOH
Cũng theo tài liệu [15], nhóm carboxylic (COOH) trong phân tử của acid salicylic
thể hiện đầy đủ tính chất của một acid carboxylic, chẳng hạn tác dụng với kim loại, oxit
kim loại, muối,... Nó còn có thể tham gia phản ứng nucleophile (A N ) do có chứa nhóm
C=O như tác dụng với amin; phản ứng ester hóa (CH 3 OH, C 2 H 5 OH,...); phản ứng với
SOCl 2 , PCl 5 , PBr 5 (với phản ứng này sẽ tạo ra sản phẩm thế OH trong nhóm COOH).
Dưới đây là một số phản ứng tiêu biểu:

5

OH

OH
COOH
+

CONH2
+

NH3

H2O

(3)
OH

OH
COOH

COOC2H5

Acid

+

+ C2H5OH

H2O

(4)
OH

OH

COCl

COOH
PCl5

+

+

HCl

+ POCl3

+

HCl

+ SO2

(5)
OH

OH

COCl

COOH
SOCl2

+

(6)
Mặc dù acid salicylic có hoạt tính giảm sốt khá tốt, song lại có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan nên giá trị sử dụng bị giảm đáng kể. Vì thế, bằng cách thay thế
các nhóm OH hoặc COOH của acid salicylic người ta thu được các dẫn xuất có tác dụng
hạ sốt tốt và giảm đáng kể, thậm chí loại bỏ được tác dụng phụ nói trên. Ngoài các sản
phẩm (3), (4), (5) có nhiều ứng dụng trong y học, người ta còn nhận thấy một số dẫn xuất
khác cũng có nhiều tác dụng giảm đau hạ sốt, chống viêm,... như: [16]
COR

CONH2

OH

OC2H5

R= OH : Acid salicylic

Ethenzamide

ONa: Natri salicylate
6

OCH 3 : Methyl salicylate
NHCOCH 3 : Salacetamide
O

NH

O

CH2CH2Cl

Chlothenoxazin
(Valmorin)
c. Phản ứng của phần nhân thơm
Phản ứng thế vào nhân thơm của acid salicylic xảy ra theo cơ chế S E Ar, có thể tạo
thành sản phẩm một hay nhiều lần thế; trong đó các nhóm thế thường gặp là NO 2 , I, Cl,
Br,…
Theo tác giả [17], các dẫn xuất nitrosalicylic có thể được tổng hợp bằng phản ứng
nitro hóa trực tiếp acid salicylic:
Nếu thực hiện phản ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-600C) thì sẽ thu được
dẫn xuất mononitro (6).
OH

OH
COOH
+

HNO3

COOH

H2SO4

+

40-60O C

H2O

NO2

(6)
Sau đó tiến hành khử hoá nhóm NO 2 để tạo thành dẫn xuất 5-amino (7):
OH

OH
COOH

COOH
6[H]

NO2

Fe + HCl

+

2H2O

NH2
(7)

7

Từ hợp chất (7), các tác giả [18] đã tổng hợp ra các dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4thiadiazole theo sơ đồ sau:
OH

OH
COOH

H2N

C2H5OH

O

H2N

2. Ar-NCS

1. NH2NH2

(7)

OC2H5

C

H2SO4

OH

H2N

C

NH NH C

O

S

OH

N

N
N

H2N

OH

2 SO
4

OH

N

N

N

N

Ar

Ar

SH
N

Ar

H

NH2NH2

4N
OH
a
N

NH Ar

H2N

N
H

NH2

N
H

S
H2N

Ar = p-CH3C6H4, p-CH3OC6H4, p-ClC6H4

Theo tài liệu [19], các hợp chất 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ (7)
theo sơ đồ chuyển hoá như sau:

8

OH

OH

OH
COOH

CH3OH
H2SO4

(CH3CO)2O

O

H2N

H2N

OCH3

C

C

OCH3

O

H3COCHN

NH2NH2

OH

OH

N

N

TMTD
O
H3COCHN

NHNH2

C

SH

O

H3COCHN

TMTD : Tetramethylthiuramdisunf ua

Nitro hóa acid salicylic ở 80-900C sẽ thu được dẫn xuất dinitro (8):
OH

OH

O2N

COOH
+

2 HNO3

COOH

H2SO4

+

80-90O C

2 H2O

NO2

(8)
Sản phẩm thu được trong phản ứng giữa (8) với các hợp chất nitroanilin có tác dụng
kháng khuẩn và kháng nấm tốt [20]
OH
NH2

COOH

PCl3

NO2

O2N

CONH

120-125OC

NO2

NO2

OH

(9)

Nếu thay nhóm NO 2 bằng Br hay Cl cũng thu được các sản phẩm ngưng tụ tương tự
có tác dụng rất tốt trên các vi khuẩn Gram(+) và trên nhiều chủng nấm như
Streptococcus feacalis, S.aureus [20].

9

OH

OH
COOH
+

COOH

AlCl3

Cl2

+

toC

HCl

Cl

(10)
OH

OH
COOH
Br2

+

COOH

AlBr3

+

toC

HBr

Br

(11)
Hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn chất iodosalicylanilide (13) cũng đã được khảo
sát. Kết quả cho thấy các hợp chất (13) có tác dụng kháng khuẩn mạnh trên nhiều chủng
như

Streptococcus, S. aureus... và tác dụng yếu trên E.Coli và Pseudomonas

aeruginosae [21].
OH

OH
COOH
I2

COOH
NaHCO3

NaI

CO2

H2O

I

(12)
OH
I

I
NH2

COOH

CONH

PCl3
120-125OC

I

I

OH

(13)

Để thu được dẫn xuất monoiodo trong phản ứng iodo hóa acid salicylic, người ta
thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp (từ 0-50C) [17]:

10

O

O

O

OH

O
CH3

CH3
I2

+

OH

0-50C

+

NaClO

HI

I

Các hợp chất thioure (14) được tạo thành trong phản ứng giữa các ester 4aminosalicylate với 4-chlorophenylisothiocyanat:
S

OH

C

OH

N
Cl

NH2

COOR

Cl

NH C NH
S

COOR

(14)

R= CH 3 , C 2 H 5 , CH(CH 3 ) 2
Các hợp chất thioure này có hoạt tính mạnh trên vi khuẩn Gram(+) song có tác dụng
yếu hoặc không có tác dụng trên vi khuẩn Gram(-) và đã được sử dụng như là những
kháng sinh [22].

1.2. Giới thiệu về dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole.
1.2.1. Đặc điểm cấu trúc
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dị vòng 5 cạnh chứa một nguyên tử oxygen và
hai nguyên nitrogen với công thức cấu tạo như s a u :

N

N

O
1,3,4-Oxadiazole là một phân tử khá bền nhiệt do các nguyên tố trong dị
vòng oxadiazole tương tác với nhau tạo thành hệ thơm. Dị vòng 1,3,4-oxadiazole đã
được báo cáo đầu tiên vào năm 1955 bởi 2 thí nghiệm độc lập [23].
11

Theo tài liệu [24], góc và độ dài liên kết của dị vòng 1,3,4-oxadiazole có các giá trị
như ở bảng 1.1.
Bảng 1.1 Độ dài liên kết và góc liên kết
a

4 N

e
5

N 3
E

A

D

B
C

d

O
1

Liên kết

b

Độ dài liên kết

2

c

Góc

(pm)

Góc liên kết
(o)

A

139.9

A

105.6

B

129.7

B

113.4

C

134.8

C

102.0

D

134.8

D

113.4

E

129.7

E

105.6

5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole (15) là một trong những dẫn xuất của dị vòng
1,3,4-triazole có công thức cấu tạo:
N N
Ar

O
15
( )

NH2

1.2.2. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole và dẫn xuất 5-aryl-2amino-1,3,4-oxadiazole-2-thiol.
Dị vòng 1,3,4-oxadiazole được điều chế lần đầu tiên vào năm 1965 bởi Ainsworth
[23]. Tác giả đã nhiệt phân ethylformate hydrazine thu được 1,3,4-oxadiazole.
N N
H
NH
0
t
N
OC2H5
+
C2H5OH
O
O

12

Zheng [25] đã sử dụng dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide đun hồi lưu với tác
nhân đóng vòng POCl 3 (phosphorus oxychloride) để thu được các dẫn xuất 2,5disubstituted-1,3,4-oxadiazole.
Rn
Cl

O

Cl

COCl

NH2
NH

O
NH
NH

Rn

THF, 00C

Cl

O

Cl

F

POCl3

F
Cl

N N
O
Rn

Cl
(16)

F

Bằng phương pháp tương tự [25] nhưng các tác giả ở [26] lại sử dụng xúc tác
SOCl 2 để làm tác nhân đóng vòng.
O

O
NH
NH

R N

N N

O
SOCl2
CHCl3, 20h

O

O

R N

(17)

Vì SOCl 2 , POCl 3 là một chất rất độc và dễ gây cháy nổ, chính vì vậy, đòi hỏi rất
ngặt nghèo về điều kiện phản ứng cũng như điều kiện về an toàn phòng thí nghiệm rất
khắt khe. Để hạn chế những nhược điểm này, Li và cộng sự [27] đã sử dụng silica
dicholorophosphate làm tác nhân đóng vòng. Đặc biệt, tác giả đã sử dụng phương pháp
tổng hợp vi sóng làm giảm thời gian phản ứng chỉ còn 2 phút.
O
R1

NH
NH
O

R2

O2SiOPOCl2
MW, 2 min

N N
R1

O
(18)

R2

13

Các dẫn xuất N-acyl hydrazone được tổng hợp bằng cách ngưng tụ carbohydrazide
với aldehyde; sau đó, chúng được được đun hồi lưu với I 2 -K 2 CO 3 /DMSO ở 1000C để thu
được các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole [28].
O

O
NH2 +
NH

R

R'CHO

R'

N
NH

R

N N

I2 - K2CO3
R

DMSO, 1000C

O
19
( )

R'

Cũng bằng phương pháp tương tự tài liệu [28], nhưng các tác giả ở tài liệu [29] đã
sử dụng hệ xúc tác PhI(OAc) 2 (iodobenzene diacetate) thay vì sử dụng I 2 – K 2 CO 3 .
Ar

Ph

N N

N

O

N

N
NH

PhI(OAc)2
CH2Cl2

Ph

Ar

N

O

Ar'

(20) Ar'

Khi đun các dẫn xuất N-acyl hydrazine với xúc tác chloramine T cũng thu được
các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazole với 2 nhóm thế ở vị trí 2 và 5 [30]:

N N

O
chloramine T

N
NH

O

ethanol, 4h

(21)

Tương tự như [30] nhưng thay vì đun hồi lưu, các tác giả ở tài liệu [31] đã sử dụng
phương pháp vi sóng nhằm giảm thời gian phản ứng.
N N
O

O
R

N
NH

N

R

O

chloramine T

O

MW, 20-50 min
N

(22)

N
N

14

Thay vì phải sử dụng các sản phẩm trung gian như dẫn xuất N-acyl hydrazine
(hoặc acyl carbohydrazide), các tác giả ở tài liệu [32] đã cho acid carboxylic tác dụng
trực tiếp với carbohydrazide, xúc tác CDI và triphenylphosphine.
O
Ph

O
+

NH2
NH

N N

CDI

R

OH

Ph

Ph3P, CBr4, CH2Cl2

O

R

(23)

1.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-amino-1,3,4-oxadiazole.
Từ carbohydrazide phản ứng với tác nhân cyanobromide (CNBr)/CH 3 OH, các tác
giả [33] đã thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxadiazole.
O

N N
NH2
NH

CNBr

O

NH2

CH3OH

X

X= 2-Cl, 4-Cl

X

(24)

Theo tài liệu [33], các hợp chất (24) có khả năng kháng các loại vi khuẩn Gram
dương (S. aureus MTCC 96 and S. pyogenes MTCC 442) và Gram âm (E. coli MTCC
443 and P. aeruginosa MTCC 1688) tương đương với ampicillin. Đặc biệt, từ các hợp
chất (24), các tác giả đã tổng hợp một số dẫn xuất có hoạt tính mạnh hơn ampicillin từ 2
đến 5 lần.
Bằng cách chuyển hóa thành các arylidenehydrazinecarboxamide, sau đó oxi hóa
khép vòng với Br 2 trong CH 3 COOH cũng thu được dẫn xuất 5-aryl-2-amino-1,3,4oxadiazole [34].
N N
N
R

NH
O

NH2

AcOH/AcONa
Br2/AcOH

O
R

NH2

(25)

Các tác giả ở tài liệu [35] đã thực hiện phản ứng giữa các dẫn xuất aryl chloride
acid với thiosemicarbazide, sản phẩm thu được sau đó được khử bằng 1,3-dibromo-5,5dimethylhydantoin.

15

O
Ar

NH2

NH
NH
S

N N

NaOH, KI
1,3-dibromo-5,5dimthylhydantoin

Ar

NH2

O
(26)

Cũng là các dẫn xuất thiosermicarbazide nhưng sử dụng tác nhân đóng vòng
Dicyclohexylcarbondiimide (DCC) (hoặc HgO; hoặc I 2 /NaOH) để tổng hợp các dẫn xuất
1,3,4-oxadiazole [36]:
O
R

OH

2) NH2NH2

R1

O

O

1) SOCl2/CH3OH

NH2
NH

R

R1NCS

NH
NH

R

NH
S

I2/NaOH or
DCC or
HgO
N N
R

NHR1

O
(27)

Cũng từ các hợp chất trung gian thiosermicarbazide nhưng thay vì sử dụng tác
nhân vòng hóa như tài liệu [36], các tác giả [37] đã sử dụng hệ tác nhân TsCl trong
tetrahydrofurane (THF) khi có mặt pyridine:

R

R'

O

O
NH2
NH

R'NCS
R

NH
NH

NH

N N

TsCl - pyridine
THF, 65-700C R

S

O
(28)

NHR'

Cũng là điều chế các dẫn xuất của 5-aryl-2-amino-1,2,4-oxadiazole nhưng thay vì
xuất phát từ các thiosemicarbazide như các tài liệu [36,37], Tao Fang và cộng sự [38] đã
sử dụng trực tiếp carbohydrazide (hoặc dẫn xuất acyl hóa của carbohydrazide) tác dụng
với isocianide khi có mặt Pd(OAc) 2 như là chất xúc tác.
N N

O
Ar

NH
NH
O

CH3

+

R-NC

Pd(OAc)2
toluene, 800C

Ar

O
(29)

NHR

16